Daha önceki yazımda kolorektal kanserin nasıl oluştuğu ile ilgili olarak hastalığın gelişiminde genomik ve epigenomik kararsızlığın etkili olduğunu ve bu kararsızlıkların hastalığın prognozunda başka bir ifade ile hastalığın seyrinde etkili olduğunu belirtmiştim. Bu yazımda ise genetik değişikliklerin ve sinyal iletim bozukluklarınının biyomarker ya da biyobelirteç olarak kolorektal kanserler açısından önemini ve bunlara yönelik yeni tedavi stratejilerinden bahsedeceğim.
Kolorektal kaser oluşum sürecinde belirli genlerdeki mutasyonların birikmesi ve bunun bir sonucu olarak sinyal iletiminin bozulmasının kanser oluşumunu kontrol eden önemli hücresel işlevlerin bozulmasına ya da kontrol edilememesine neden olur. Kontrol kaybına uğrayan bu hücresel işlevler aşağıda listelenmiştir;
Hücre çoğalması
Farklılaşma
Apoptozis
İmmortalizasyon
Anjiyogenez
İnvazyon
Hücresel düzeyde önemli olan ve kontrol kaybına uğrayan çeşitli sinyal iletim yolakları belirlenmiş olmasına rağmen bunlardan kolorektal kanserde en fazla kontrol kaybına uğradığı belirlenen ve araştırılmış olanları ise
WNT/Beta katenin sinyal iletim yolağı
Transforme edici büyüme faktörü beta (TGF-β) sinyal iletim yolağı
Epidermal büyüme faktörü (EGF) / mitojenle aktifleşen protein kinaz (MAPK) sinyal iletim yolağı
Fosfoinozitol 4-kinaz (PI3K) sinyal iletim yolağı
Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) yolağı
Hepatosit büyüme faktörü (HGF) sinyal iletim yolağı
İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF) sinyal iletim yolağıdır.
Bu sinyal iletim yolakları dikkate alınarak tedavide kullanılan ve kullanılabilirliği araştırılan bazı ilaçlar geliştirilmiştir. Bu ilaçlar sinyal iletim yolağındaki belirli proteinlere özgü olacak şekilde tasarlanmış olup çoğunluğu henüz deneme aşamasındadır.
Örneğin EGF/MAPK sinyal iletim yolağında dört farklı hedef molekül için geliştirlmiş olan ajanlar bulunmaktadır. EGF/ MAPK sinyal iletiminde önemli olan EGFR molekülünü hedef olan monoklonal antikorlar (Cetuximab ve Panitumumab) ve trozin kinaz inhibitörü olarak iş gören Erlotinib ile Gefitinib günümüzde tedavi amacıyla kullanılabilir duruma gelmiştir.
EGF/MAPK sinyal iletim yolağında ayrıca KRAS proteinini hedefleyen Tipifarnib ve Lonafarnib, BRAF molekülünü hedef alan Sorafenib, PLX4032 ve XL281, MEK molekülünü hedef alan Selumetinib ajanlarının kolorektal kanser hastalarındaki tedavi edici özellikleri araştırılma aşamasındadır.
Kolorektal kanserde sıklıkla mutasyona uğradığı belirlenen bir diğer sinyal iletim yolağı olan PI3K içinde çeşitli inhibiötrler geliştirilmiştir. Bu inhibitörler, PI3K enzimine yönelik olarak, mTOR molekülüne yönelik olarak veya AKT proteini hedeflenerek geliştirilmiş olup henüz araştırmaları devam etmektedir. PI3K enzim inhibitörü olarak araştırılan ajanlar BKM120, BGT226, XL147 ve GDC-0941'dir. mTOR için geliştirilen ve deneme aşamasında olan inhibitörler ise Everolimus ve XL765'dir. AKT için araştırılmakta olan inhibitör ise Perifosine olarak bilinmektedir.
WNT sinyal iletim yolağında ise araştırılan tedavi ajanı Resveratrol olarak bilinmektedir ki bu molekülün üzüm çekirdeği ve şarapta fazla miktarlarda bulunan bir fitokimyasal olduğunu daha önceki yazılarımda belirtmiştim.
TGFβ sinyal iletimi için TGFb2 molekülünü hedef olan AP12009 geliştirilmiş olup kolorektal kanser tedavisi için araştırılmaktadır.
VEGF sinyal iletiminde VEGF molekülüne yönelik geliştirilmiş olan monoklonal antikor Bevacizumab tedavi amacıyla kullanılmaktadır. Ayrıca VEGFR molekülü hedef alınarak geliştirilmiş olan Vatalanib, AMG706, Pozapanib ve Cediranib ajanlarının ise klinik açıdan kullanılabilirliği henüz test edilme aşamasındadır.
Bir diğer sinyal iletim yolu olan HGF için monoklonal antikor olan AMG102 molekülünün kolorektal kanser tedavisinde kullanılabilirliğinin araştırılması devam etmektedir.
IGF sinyal iletimi için ise IGF-1 proteini hedef alınarak geliştirilmiş olan iki monoklonal antikor bulunmaktadır ki bunlar AMG479 ve IMC-A12 olarak isimlendirilmiş olup araştırmalar halen devam etmektedir.
Etkisini doğrudan sinyal iletim yolaklarının kontrolünün bozulması şeklinde göstermeyen bazı tümör baskılayıcı genler TP53 geni veya p53 proteini gibi ve bazı sık görülen sitogenetik değişiklikler 18q heterozigosite kaybı gibi değişikliklerde kolorektal kanser araştırmalarında iyi derecede çalışılmıştır.
TP53 geni ve 18q kaybı gibi kolorektal kanser hastalarında yüksek sıklıklarda gerçekleştiği belirlenen bu değişiklikler bağırsak epitel hücrelerinin malign transformasyon olarak adlandırılan kötü huylu sürece dönüşümün başlamasında etkilidirler. Bu değişikliklerde kolorektal kanser hastalarının tedavisinde ve takibinde önemlidir.
Konu ile ilgili diğer yazılarım
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder